>なぜ、設定の保存にレジストリを使用しないのでしょうか。
当初からそういう方針です．だと答えになっていないので，
* 削除を簡単にするため．(インストーラ無しで使ってもレジストリが残らないように)
* リムーバブルメディアからの一時的な使用でレジストリが残って欲しくない．

>せめて、ユーザ毎に設定を保存できるようにできませんか。
こちらは対応した方が良いような気がしますね．
特にVistaで(ってまだ使っていませんが)，アプリケーションのディレクトリにユーザが書き込めるファイルを置くのはよろしくないと思いますし，現状ではユーザの切り替え機能を使うと設定が上書きされてしまいます．

以前出た環境変数を利用したパッチ >>dev:3791

ですが，対応するなら %USERPROFILE%(Document and Setting\ユーザ)\Application Data\sakura_editor
(何となくsakuraだと他のソフトと名前がぶつかりそうなので)
の中にsakura.iniを入れ，その他相対パス指定はsakura.exe以外にここを起点とした検索も行うようにすればいいのかな．

移動プロファイルを使っているとどうなるのかわかりませんけど...

レジストリを使わずにsakura.iniを使い分ける方法はどうしましょうか．
設定ファイルが使えないので共通設定に入れるわけにはいかず...
簡単な方法としては，sakura.exeと同じディレクトリに use_individual.ini(仮称)というファイルがあったら個人のプロファイルを見るとか．

use_individual.ini 無し
→sakura.exeと同じ場所のsakura.ini(無ければ新規作成)

use_individual.ini 有り＆sakura.exeと同じ場所のsakura.ini無し
→ユーザディレクトリに新規作成

use_individual.ini 有り＆sakura.exeと同じ場所のsakura.ini有り
→sakura.iniをユーザディレクトリにテンプレートとしてコピーしてそれを使う

こんな感じでどうでしょう？

この方法だとインストーラでユーザごとの設定を使うかどうかの選択肢を簡単に作れます．
(1ファイルコピーするかどうか選ぶだけなので)